圣保羅大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，嚴重的 COVID-19 主要是由肺部小血管受損引起的，這是 SARS-CoV-2 感染的結(jié)果。巴西的一項研究在《應(yīng)用生理學(xué)雜志》（Journal of Applied Physiology）上發(fā)表文章稱，肺部小血管中血凝塊的形成（血栓形成）是重癥COVID-19 的早期結(jié)果，通常發(fā)生在氣囊廣泛受損導(dǎo)致呼吸困難之前。

對九名死于嚴重 COVID-19 的人進行的尸檢顯示，肺血管結(jié)構(gòu)和血栓形成的變化模式截然不同。文章首次描述了由感染引起的內(nèi)皮損傷和相關(guān)血栓現(xiàn)象的亞細胞方面。文章指出，急性炎癥對肺部微血管循環(huán)的影響是導(dǎo)致嚴重 COVID-19 的關(guān)鍵因素，這有助于加深對該疾病病理生理學(xué)的理解和新型治療策略的開發(fā)。

"這項研究最終證明了我們從疫情一開始就指出的一點--嚴重的 COVID-19 是一種血栓性疾病。SARS-CoV-2病毒對血管內(nèi)皮細胞（即血管的細胞層）有吸附作用。當它侵入內(nèi)皮細胞時，首先會影響微血管循環(huán)。"文章第一作者、圣保羅大學(xué)醫(yī)學(xué)院（FM-USP）教授、肺病學(xué)家埃爾納拉-內(nèi)格里（Elnara Negri）說："問題始于肺部的毛細血管（環(huán)繞肺泡的微小血管），然后是可到達任何其他器官的較大血管的凝血。"她是世界上最早得出嚴重COVID-19是一種血栓性疾病這一結(jié)論的研究人員之一。

南太平洋大學(xué)的研究人員分析了九名死于 COVID-19 的患者的肺組織。資料來源：Elia Caldini

在這項由 FAPESP 資助的研究中，研究人員使用透射和掃描電子顯微鏡觀察了病毒對 COVID-19 重癥患者肺內(nèi)皮細胞的影響，這些患者死于 FM-USP 運營的綜合醫(yī)院--Clínicas 醫(yī)院。

通過微創(chuàng)尸檢獲得的九份樣本都顯示出血栓性微血管病的高發(fā)病率--小動脈和毛細血管中的微小血凝塊可導(dǎo)致器官損傷和缺血性組織損傷。這些樣本來自2020年3月至5月期間住院的患者，他們需要插管和重癥監(jiān)護，并因難治性低氧血癥和急性呼吸衰竭而死亡。

值得注意的是，這項研究中的所有患者都沒有接受抗凝血劑治療，因為這不是當時 COVID-19 治療方案的一部分。在此期間，也沒有任何 COVID-19 疫苗可用。

內(nèi)皮糖萼脫落

內(nèi)格里解釋說，內(nèi)皮本身有一層凝膠狀的糖蛋白層，稱為糖萼，它是調(diào)節(jié)大分子和血細胞進入內(nèi)皮表面的屏障。這層屏障通過抑制血小板與內(nèi)皮的相互作用來防止血管凝血。

圣保羅聯(lián)邦大學(xué)的海倫娜-納德以前進行的研究表明，SARS-CoV-2主要通過與受體ACE-2（呼吸系統(tǒng)上皮細胞和內(nèi)皮細胞等各類細胞表面的一種蛋白質(zhì)）結(jié)合侵入細胞，但在此之前，它會與硫酸肝素（一種多糖）結(jié)合，硫酸肝素是內(nèi)皮細胞糖萼的一種主要成分。"當它侵入內(nèi)皮細胞時，會引發(fā)糖萼的脫落和破壞，導(dǎo)致組織暴露和血管內(nèi)凝血。這一過程始于微循環(huán)，"Negri 解釋說。

由于病毒最初作用于肺部微循環(huán)，因此在大流行期間為調(diào)查嚴重COVID-19患者大血管中是否存在血凝塊而進行的對比檢查未能在任何早期階段發(fā)現(xiàn)這一問題。然而，內(nèi)皮功能障礙是COVID-19的一個關(guān)鍵現(xiàn)象，因為它與該病特有的炎癥反應(yīng)的激活直接相關(guān)。她說："病毒的大規(guī)模入侵和對內(nèi)皮的破壞會破壞內(nèi)皮屏障，損害循環(huán)免疫細胞的招募，激活與血栓形成和炎癥相關(guān)的通路。"

研究人員在研究中發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮損傷往往先于呼吸窘迫病例中的兩個常見過程：肺泡-毛細血管膜滲漏和肺泡內(nèi)纖維蛋白積聚（與血液凝固和傷口愈合有關(guān)）。

由 Thais Mauad 領(lǐng)導(dǎo)的同一研究小組在 FM-USP 進行的一項包括轉(zhuǎn)錄組學(xué)（分析所有RNA轉(zhuǎn)錄本，包括編碼和非編碼）在內(nèi)的研究表明，在肺泡受損患者的肺部發(fā)生炎癥之前，一些與凝血和血小板激活相關(guān)的通路已經(jīng)被激活。

分析還證實，凝血并不是由凝血因子激活引發(fā)的典型過程。Negri說："在COVID-19中，凝血是由于內(nèi)皮損傷，并因NETosis[一種通過形成中性粒細胞胞外捕獲物或NET而導(dǎo)致程序性細胞死亡的免疫機制]、紅細胞畸形和血小板活化而加劇，所有這些都使血液變得更粘稠，并導(dǎo)致許多并發(fā)癥。"

她補充說，當血液粘稠、血栓形成率高時，患者必須保持水分充足，而其他原因?qū)е碌募毙院粑狡染C合征的彌漫性肺泡損傷則需要減少水分補充。此外，抗凝的時機和嚴格控制也是至關(guān)重要的。

瑪麗莎-多爾尼科夫（Marisa Dolhnikoff）和埃利亞-卡爾迪尼（Elia Caldini）等同一組研究人員進行的另一項研究顯示，重癥 COVID-19 患者的肺損傷與 NETosis 的程度有關(guān)：尸檢獲得的肺組織中 NET 的水平越高，肺損傷越嚴重。

內(nèi)格里說，在大流行病早期，她就開始懷疑 COVID-19 與血栓形成之間存在聯(lián)系，當時她注意到了一個現(xiàn)象，回想起大約 30 年前，她在使用體外循環(huán)和氣泡氧合器（因會造成內(nèi)皮損傷而不再使用）進行開胸手術(shù)后，病人出現(xiàn)微血管凝血的經(jīng)歷。

"這是 30 年前廣泛使用的一種技術(shù)，但它造成的肺損傷與 COVID-19 中看到的非常相似。所以我早就見過。除了肺損傷外，另一個相似之處是出現(xiàn)外周血栓現(xiàn)象，例如紅腳趾，"她說。

當嚴重的 COVID-19 發(fā)病時，血氧水平的下降會繼發(fā)于肺部毛細血管血栓形成。起初，肺部沒有積液，沒有'飽和'，也沒有失去順應(yīng)性或彈性。這意味著早期重癥 COVID-19 患者的肺部不會像急性呼吸窘迫綜合征 [ARDS] 患者那樣像海綿一樣充滿液體。相反，與嚴重 COVID-19 相關(guān)的呼吸衰竭涉及肺脫水。肺泡充滿空氣，但由于毛細血管凝結(jié)，氧氣無法進入血液。這就導(dǎo)致了我們所說的'快樂缺氧'，患者不會感到呼吸急促，也不會意識到自己的血氧飽和度已經(jīng)低到危險的程度。

在觀察一名重癥 COVID-19 患者的插管過程時，Negri 意識到對這類病例的治療應(yīng)該與大流行開始時完全不同。她說："治療重癥 COVID-19 患者的秘訣是保持患者體內(nèi)水分充足，并按正確的劑量使用抗凝劑，即在醫(yī)院環(huán)境中氧飽和度開始下降（即血液中氧含量低）時所需的劑量。之后，必須每天根據(jù)血液檢查結(jié)果計算抗凝劑的治療劑量，而且必須始終在醫(yī)院環(huán)境中進行，以避免任何出血風(fēng)險。出院后平均四到六周內(nèi)都需要進行預(yù)防，因為內(nèi)皮再生需要這么長的時間"。

她解釋說，之所以需要這種水合和抗凝方案，是因為與其他類型的 ARDS（肺部氧氣主要因肺泡炎癥而無法進入血液）不同，肺毛細血管內(nèi)皮損傷是早期重癥 COVID-19 的主要障礙。

"在大流行之初，沒有人知道 COVID-19 和其他類型 ARDS 之間的這種區(qū)別。事實上，這就是許多意大利病人死在重癥監(jiān)護室的原因。"她回憶說："當時使用的治療方案是不同的。"

2020 年，在這項研究在《應(yīng)用生理學(xué)雜志》上發(fā)表之前，Negri 和她的研究小組已經(jīng)觀察到，使用抗凝劑肝素可以改善危重病人的血氧飽和度。2021 年，他們與多個國家的同事合作開展了一項隨機臨床試驗，成功證明肝素治療可降低 COVID-19 重癥患者的死亡率。研究結(jié)果發(fā)表在《英國醫(yī)學(xué)雜志》上。

Negri說："這項研究表明，當需要補充氧氣但尚未接受重癥監(jiān)護的患者開始接受抗凝治療時，COVID-19的死亡風(fēng)險降低了78%，從而幫助全球改變了COVID-19治療指南。"

她解釋說，對于嚴重的COVID-19，應(yīng)立即使用抗凝血劑逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮功能障礙。她說："必須盡快阻止血液凝固，以避免出現(xiàn)急性呼吸窘迫和疾病的其他后果，例如現(xiàn)在被稱為Long-COVID的問題。"

英國研究機構(gòu)的研究人員最近在《自然醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）雜志上發(fā)表了一篇文章，報告了一項研究，其中發(fā)現(xiàn)的唯一Long-COVID 預(yù)后標志物是纖維蛋白原和 D-二聚體，它們都是與凝血有關(guān)的蛋白質(zhì)，這進一步證實了該疾病的血栓性。

"這項研究表明，Long-COVID 是血栓治療不當?shù)慕Y(jié)果。微循環(huán)問題會在多個器官中持續(xù)存在，包括大腦、心臟和肌肉，就像病人有小的心臟病發(fā)作一樣，"Negri 說。

編譯來源：ScitechDaily